Kutatás - Sejtbiokémiai Kutató Laboratórium | Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet

Fésüs László

A Sejtbiokémiai Laboratórium kutatói hosszú ideje vizsgálják a sejtek sorsát és funkcióit meghatározó biokémiai folyamatokat. A különböző sejthalálformákban, így az apoptózis, netózis, nekroptózis és az autofágiás elhalásban, illetve az elhalt sejtek eltávolításában kulcsszerepet játszó molekuláris mechanizmusokat ismertünk fel és azok kapcsolatát a gyulladásos válasz lehetséges kiváltásával vagy gátlásával irtuk le. A promyelocitás leukémia sejtek reténsav kiváltotta differenciálódásának fontos lépéseit és patológiás következményeit ismertük fel. A hőtermelő barna és a beige sejtek (amelyek a testsúly 1,5%-át kitevő humán hőtermelésre képes zsírszövetekben akár 4-5 kg zsírt tudnak elégetni évente a mitokondriumuk azon képességével, hogy az energiaforrásokat hővé konvertálják) differenciálódása és szabályozása új elemeit tárjuk fel. Ehhez primér humán adipocita sejtkuktúrákat, egyedi sejtanalíziseket, globális génkifejeződési méréséket használunk azzal a céllal, hogy új lehetőségeket találjunk az obezitás elleni küzdelemben.

Biokémiai megközelítéseink között központi szerepe van a fehérjéket módosító transzglutaminázok (az emberi genom hét katalitikusan aktív transzglutaminázt kódol, beleértve a 13A véralvadási faktort), különösen a transzglutamináz 2 (TG2), szabályozásának, funkcióinak, patologiás szerepének vizsgálata. A Ca2+-függő TG2 multifunkcionális enzim amely fehérjéket köthet keresztbe Gln és Lys oldalláncok között, dezamidálhatja fehérjék glutaminjait, működhet jelátvivő G fehérjeként, kölcsönhatásba léphet sejten belüli és extracelluláris fehérjékkel, megjelenhet különböző sejtkompartmentekben, jelentős szerepe van szöveti fibrózisok, neurodegeneratív kórképek és a coeliákia kialakulásában. Kutatásaink során a TG2 fontos szerkezeti és funkcionális tulajdonságát írtuk le, felismertük hogy a humán TG2 jelentős evolúciós nyomás alatt van, feltártuk az apoptózisban játszott szerepét, hozzájárultunk coeliákiás antitestekre specifikus epitópok leírásához és tovább keressük a TG2 alapvető sejtbiokémia folyamatokban betöltött, eddig nem megismert funkcióit.

Részletek a publikált közleményekben találhatóak itt:  https://m2.mtmt.hu/gui2/?type=authors&mode=browse&sel=authors10000986&paging=2;20

Válogatott közlemények:

Kanchan K, Fuxreiter M, Fésüs L.(2015) Physiological, pathological, and structural implications of non-enzymatic protein-protein interactions of the multifunctional human transglutaminase 2. Cell Mol Life Sci 72: 3009-3035. DOI: 10.1007/s00018-015-1909-z

Arianti R, Vinnai BÁ, Tóth BB, Shaw A, Csősz É, Vámos A, Győry F, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Kristóf E, Fésüs L. (2021) ASC-1 transporter-dependent amino acid uptake is required for the efficient thermogenic response of human adipocytes to adrenergic stimulation. FEBS Letts 595:2085-2098. DOI: 10.1002/1873-3468.14155

Balajthy Zoltán

Vizsgáljuk az all-transz-retinsav (ATRA) által indukált akut promielocitás leukémia (APL) NB4-sejtjeiben és APL-es betegek véréből származó promielocitás sejtekben a differenciálódás alapvető mechanizmusait in vitro és in vivo. Az ATRA-indukált atipikus TG2-expresszió jelátviteli útvonalakon keresztül elősegíti a sejtek fokozott differenciálódását, túlélését és az intenzív citokinvihar létrejöttét az NF-κB útvonalon. Az atipikusan expresszált TG2 gyakran hozzájárul más betegségek súlyosságának fokozásához, például különböző típusú rákok, leukémiák, neurodegeneratív betegségek vagy a differenciációs szindróma kialakulásához APL-ben. Ez utóbbi problémára javasoltunk egy lehetséges megoldást, amely közlés alatt áll. Legutóbbi közölt eredményeink szerint a TG2 jelátviteli platformként funkcionál, amely a CD18, c-SRC, PI3K, p85, AKT és mTOR fehérjéket egymás közvetlen közelébe hozza fehérje–fehérje interakciók révén. Jelenleg ChIP-seq, mRNS-seq, ATAC-seq és proteomikai eszközökkel vizsgáljuk, hogy a TG2 milyen fehérjékkel tud kölcsönhatásba lépni a sejtmagban.

Válogatott közlemények:

Jambrovics, K., Botó, P., Pap, A., Sarang, Z., Kolostyák, Z., Czimmerer, Z., Szatmári, I., Fésüs, L., Uray, I., Balajthy, Z.: Transglutaminase 2 associated with PI3K and PTEN in a membrane-bound signalosome platform blunts cell death. Cell Death Dis. 14 (3), 1-10, 2023. DOI: 10.1038/s41419-023-05748-6

Jambrovics, K., Póliska, S., Scholtz, B., Uray, I., Balajthy, Z.: ATO Increases ROS Production and Apoptosis of Cells by Enhancing Calpain-Mediated Degradation of the Cancer Survival Protein TG2. Int. J. Mol. Sci. 24 (13), 1-11, 20  DOI: 10.3390/ijms241310938

Károly Jambrovics, Wedean Al-Hadban, Anett Mázló, István Szatmari, Boglárka Dobó, Gyula Reményi, Ádám Jóna, Gábor Koncz, Zoltán Balajthy. Anti-inflammatory 25(OH)D3, a natural steroid hormone, may complement all-trans retinoic acid therapy for differentiation syndrome in acute promyelocytic leukemia, (közlés alatt, Cell Death & Disease, CDDIS-24-6404 R).

Király Róbert

Korábbi eredményeinkkel hozzájárultunk a transzglutamináz 2 Ca2+ kötő helyeinek és az TG2 coeliákiás antitestek által felismert epitópjai megismeréséhez. Az utóbbi időben a TG2 és F13A kevésbé ismert izopeptidáz aktivitását vizsgáltuk, amely potenciális szerepet játszhat a fibrózis, trombózis és neurodegeneratív betegségek terápiájában.

Elvégeztük a humán TG4 biokémiai karakterizálását; a TG4 összefüggésbe hozható a prosztata tumorok fokozott invazivitásával. Jelenleg a TG2 interaktomot tanulmányozzuk egy újonnan fejlesztett humán köldökzsinór véna endotél sejtes modellben. Ezek a kísérletek segíthetnek a coeliakiás sejt fenotípusának a leírásában is. Kutatásainkban a molekuláris biológia széles eszköztárát alkalmazzuk sejtes kísérletekkel együtt.

Nemrégiben feltártuk a TG2 és néhány más transzglutamináz egy eddig ismeretlen sajátságát, az RNS-kötő képességüket, amely új fejezetet nyithat a transzglutamináz kutatás területén.

Válogatott közlemények:

Csaholczi B, Csuth AR, Korponay-Szabó IR, Fésüs L, Király R. Transglutaminase 2 is an RNA-binding protein: experimental verification and characterisation of a novel transglutaminase feature. FEBS J. 2025;292(4):915-928. DOI: 10.1111/febs.17373

Csobán-Szabó Z, Bécsi B, El Alaoui S, Fésüs L, Korponay-Szabó IR, Király R. (2021) Biochemical Characterisation of Human Transglutaminase 4. Int J Mol Sci. 22:12448. DOI: 10.3390/ijms222212448

Csobán-Szabó Z, Fésüs L, Király R. (2020) Protein-peptide based assay for the characterization of human blood coagulation factor XIII-A isopeptidase activity. Anal Biochem. 600:113699. DOI: 10.1016/j.ab.2020.113699

Csobán-Szabó Zsuzsa, Király Róbert, Csaholczi Bianka PhD hallgató

Mádi András

A szöveti transzglutamináz szerepét vizsgáljuk egerek fehér zsírszövetének funkcióiban. Kíváncsiak vagyunk arra, hogy az enzim hiányában ez a szövettípus hogyan képes támogatni az egereket különböző stresszes körülmények között. Ezek közé tartozik az állatok adrenerg szignálútvonalainak mesterséges aktiválása specifikus agonisták alkalmazásával.

Ezen túlmenően, tanulmányozzuk az állatok szövetének barnulási folyamatát, mely során hidegkezelés hatására hőtermelő, úgynevezett “beige” sejtek aktiválódnak benne.

Válogatott közlemények:

Lénárt K, Pap A, Pórszász R, V Oláh A, Fésüs L, Mádi A. (2020) Transglutaminase 2 Has Metabolic and Vascular Regulatory Functions Revealed by In Vivo Activation of Alpha1-Adrenergic Receptor. Int J Mol Sci. 29:3865.

Mádi A, Cuaranta-Monroy I, Lénárt K, Pap A, Mezei ZA, Kristóf E, Oláh A, Vámosi G, Bacsó Z, Bai P, Fésüs L (2017) Browning deficiency and low mobilization of fatty acids in gonadal white adipose tissue leads to decreased cold-tolerance of transglutaminase 2 knock-out mice. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 1862:1575-1586.

Korábbi tag:

Válogatott közlemények:

Kristóf E., Doan-Xuan Q. M., Bai P., Bacso Z., Fésüs L.(2015) Laser-scanning cytometry can quantify human adipocyte browning and proves effectiveness of irisin. Scientific Reports 5:12540.

Shaw A., Tóth B.B., Király R., Arianti R., Csomós I., Póliska S., Vámos A., Korponay-Szabó I.R., Bacso Z., Győry F., Fésüs L., Kristóf E. (2021) Irisin stimulates the release of CXCL1 from differentiating human subcutaneous and deep-neck derived adipocytes via upregulation of NFκB pathway. Front Cell Dev Biol 9:737872